Alors que le Japon entre peu à peu dans l'ère moderne, une communauté traditionnelle Emishi vit cachée dans les reliefs du nord-est du Japon depuis un demi-millénaire.Si cet isolement lui a permis de s'affranchir de l'oppression du pouvoir en place, il est aussi la cause de son déclin progressif. La population a une moyenne d'âge très élevée. Elle place désormais tous ses espoirs en une personne: le jeune et valeureux Ashitaka, futur chef du village.
Totalement étrangers au développement du pays, les Emishis vont pourtant injustement payer le prix du progrès. Le film débute par le récit du drame qui va les toucher. Un beau jour, le village est attaqué par un Tatari Gami, un dieu que la souffrance et la haine ont rendu maléfique. Ce maléfice se matérialise par une multitude de vers noirs grouillant sur lui, détruisant toute végétation à leur contact. Ne parvenant pas à apaiser la colère destructrice du dieu, Ashitaka se résout à le neutraliser. Aussitôt, on se précipite vers Ashitaka, blessé au bras droit, et la dépouille du sanglier. La vieille Hii-Sama, médium du village adresse des prières au dieu. Mais celui-ci, avant de mourir, fait part de son dégoût pour la race humaine et maudit les habitants.
Le soir, au conseil du village, Ashitaka apprend par Hii-Sama que, par sa blessure, il a hérité de la malédiction. Celle-ci se nourrit de la haine et conduit à une mort lente et certaine. Pour tenter de conjurer son funeste destin et conformément aux règles du clan, le jeune guerrier doit quitter les siens la nuit même. Il va partir découvrir le monde à la recherche d'une explication et d'un remède à son mal. Il se dirigera vers l'ouest, guidé par les traces du sanglier et par un étrange projectile métallique retiré de l'animal, et qui a causé sa mort. Au moment où Ashitaka s'apprête à partir sur sa fidèle monture Yakuru, Kaya, une jeune fille lui offre son pendentif, symbole d'un amour éternel.
Après une nuit de route, il découvre un pays en guerre. Pour sauver des villageois, il est obligé de tuer deux samouraïs et cet acte ravive son mal. Il réalise pour la première fois que la malédiction décuple ses capacités guerrières. Cette malheureuse péripétie l'amène à un village où il rencontre un mystérieux personnage, Jiko Bou, qui a remarqué ses prouesses sur le champ de bataille. Ashitaka passe la soirée avec lui et apprend l'existence à l'Ouest de la forêt du Shishi Gami, où vivent les Dieux animaux. Par contre, il ne reçoit aucune explication quant au morceau de métal. Le lendemain matin Ashitaka repart seul avant même le réveil de Jiko Bou.
Quelques jours plus tard, sur le flan de la montagne, un groupe transporte sous la pluie des marchandises pour l'approvisionnement de leur forge. Ils subissent soudain l'attaque de la déesse louve Moro et de ses deux fils, dont l'un est chevauché par une petite personne masquée. La bataille est aussi brève que violente. Plusieurs forgerons, ainsi que des vaches et une partie du chargement, sont emportés dans le précipice. La louve géante est touchée par une balle tirée à bout portant et chute à son tour. Mais il en faut plus pour terrasser une déesse et sous l'ordre de Dame Eboshi, leader du groupe, la caravane s'empresse de quitter les lieux de peur que les loups ne reviennent à la charge.