Sur le balcon, Eboshi fait part de son rêve à Ashitaka: une société heureuse dans un pays rendu prospère par l'exploitation des richesses naturelles. Le Shishi Gami et autres dieux, principaux obstacles à ce projet, doivent disparaître.
Peu après, la forge est attaquée par Princesse Mononoke, qui parvient avec l'aide de ses frères loups à franchir le rempart. Plus déterminée que jamais à tuer Eboshi, la jeune fille est néanmoins victime sur les toits des effets dévastateurs des arquebuses. Bien qu'elle s'en soit prise à lui lors de cette bataille, Ashitaka lui sauve la vie. San en profite pour attaquer Dame Eboshi et les deux femmes se livrent un duel féroce. C'est alors que, devant tant de haine, la malédiction d'Ashitaka se manifeste dans des proportions alors jamais vues. De longues tentacules noires translucides jaillissent de la plaie. Le jeune homme s'interpose entre les deux combattantes et les neutralise rapidement sous les yeux des habitants ébêtés.
Ashitaka laisse Eboshi aux bons soins des villageois et emporte avec lui le corps inerte de Princesse Mononoke. Mais une des femmes du village, voulant venger son mari tué par les loups, le blesse mortellement par un tir d'arquebuse. Le pouvoir de la malédiction agissant toujours, il traverse impassible le village. Les forgerons ne savent pas comment réagir et laisse partir Ashitaka avec les loups, San demeurant toujours inconsciente.

Très vite, Ashitaka très affaibli tombe de sa monture. San, qui a repris conscience, veut connaître, avant de le tuer, les raisons de son intervention. Le couteau sur la gorge et agonisant, le jeune homme lui avoue ses sentiments. Cela a pour effet de paralyser de surprise la princesse et l'incite à avoir une réaction moins hostile.

C'est alors qu'ils sont interpellés par des jets de pierres. Ce sont les singes des montagnes de la forêt,venus replanter les arbres qui ne peuvent supporter de voir le clan Moro faire preuve de compassion envers un humain. Ils vont même jusqu'à insinuer que San n'est pas de leur coté puisqu'elle est elle-même humaine. Excédé, un des loups charge les orang-outans qui prennent la fuite.
Intriguée par celui qui semble si différent des autres humains, San décide de l'emmener avec Yakuru dans l'antre du Shishi Gami. Elle dépose Ashitaka au bord de l'îlot central du lac sacré. Puis elle coupe une tige et la plante devant sa tête. Enfin elle libère de ses rênes Yakuru, avant de repartir dans la forêt avec les siens.
Non loin de là, des Kodamas perchés sur la cime des arbres guettent l'arrivée de Didarabocchi, forme nocturne du Shishi Gami. Des membres de l'organisation de l'énigmatique Jiko Bou espionnent également les lieux. A l'horizon, se profile un géant au corps bleu et translucide. C'est le Didarabocchi qui se dirige vers son antre. Arrivé au dessus d'Ashitaka, il reprend sa forme diurne, celle d'un cerf au visage étrangement humain. A chacun de ses pas, la végétation émerge puis se fâne instantanément. S'approchant du héros, à travers cette manifestation de l'équilibre entre la vie et la mort, il procède à un échange : d'un simple souffle, il ôte la vie à la tige placée par San, puis annihile la blessure du jeune homme et lui rend la vie.