En arrivant au lac, Ashitaka voit Okkotonushi accompagné des chasseurs déguisés. Avec l'aide des louveteaux, il repousse les soldats et tente ensuite d'extraire San de la gueule du monstre. Mais malgré ses efforts, il se retrouve projetté dans le lac.Utilisant ses dernières forces, Moro, elle-même agonisante, arrache sa fille des tentacules maléfiques et la confie à Ashitaka.

Apparait à cet instant le Shishi Gami, marchant lentement sur l'eau. Eboshi et Jiko Bou également arrivés sur les lieux, le guettent. Une première balle atteint le Dieu mais il semble invulnérable. D'un baiser il absorbe la vie de Okkotonushi puis de Moro. C'est alors que la nuit tombe et le Shishi Gami débute sa transformation en Didarabocchi. C'est le moment choisi par Eboshi pour tirer à nouveau. Le dieu fait jaillir des plantes sur l'arquebuse mais le coup part quand même et le décapite.

Du reste de son corps commence à s'échapper une forme noire translucide qui prend de plus en plus de volume. Les hommes de Jiko Bou parviennent à récupérer la tête et l'enferment dans un récipient métallique qu'ils scellent. Tout ce que touche la substance noire meurt. Les Kodamas tombent par centaines. La tête de Moro, animée par ce même maléfice, va arracher un bras à Eboshi. Ashitaka va immédiatement porter secours à la patronne des forges. Cette réaction du jeune héros révolte San qui veut immédiatement lui rendre le pendentif, mais en voyant le malheur d'Ashitaka qui ne peut pas choisir son camp, elle admet sa position.
Tout le monde fuit à présent devant la croissance destructrice de la masse protoplasmisque qui a anéanti la forêt puis détruit les forges. Les habitants du Tatara Ba se réfugient au milieu du lac. De leur côté, Ashitaka et San poursuivent Jiko Bou et ses hommes pour tenter de récupérer la tête et arrêter le désastre en cours.

Quand tous se retrouvent finalement isolés sur un rocher et entièrement cernés par la substance, Jiko Bou accepte enfin d'ouvrir le récipient puisqu'il n'y a plus d'autres issues possibles. San et Ashitaka rendent la tête au Didarabocchi qui reprend son apparence normale. Mais les premiers rayons du soleil font leur apparition et terrassent le Dieu. Sa chute provoque une grande tempête. Quand le calme revient, à la place des forêts détruites, repoussent à vue d'oeil des prairies.

Ashitaka, guéri du maléfice, et San se réveillent après être restés un moment inconscients. Malgré son amour pour Ashitaka, la jeune fille ne peut pardonner aux humains. Ainsi, les deux héros repartiront chacun de leur côté mais prévoient de se revoir. Eboshi raconte comment elle a été sauvée et décide que le village prendra un nouveau départ. La dernière scène du film montre un petit Kodama qui soit a survécu soit est né au milieu de la jeune végétation.

Fin de l'histoire de Mononoké Himé...