Membre du puissant clan Uchiha de Konoha, c'est le frère ainé de Sasuke mais également celui qui a assassiné tout son clan il y a plusieurs années. Il tua ses propres parents sous les yeux de Sasuke pour que celui-ci obtienne de la haine "la vraie puissance du Sharingan". Bien qu'il a été considéré comme le plus grand génie de son époque par son talent (maîtrise du sharingan à 7 ans, Chuunin à 8 ans et membre de l'ANBU à 13ans), il est aujourd'hui l'un des ninjas de rang S (nommé nukenin) les plus recherchés et dangereux inscrient dans le Bingo-Book. Il est désormais membre de l'organisation criminelle la plus puissante appelée Akatsuki et voyage en binôme avec le nukenin du village de la brume, Hoshigaki Kisame. Ses attaques les plus dévastatrices sont : le Mangekyou Sharingan qui est le stade le plus abouti de la maîtrise du sharingan (toute personne qui croise son regard est hypnotisée dans un monde d'illusions mais aux conséquences bien réelles ; Itachi contrôle dans un monde lunaire l'espace, le temps et la masse et Amaterasu (la Lumière Céleste), technique émanant de l'astre du soleil qui met en relief des flammes de couleur noire. C'est avec cette dernière technique qu'il a pu s'enfuir (avec Kisame) vivant face à Jiraya.